TMEM167A und MEDS-Syndrom: Neuer Hinweis auf neonatalen Diabetes

Wenn Diabetes bereits in den allerersten Lebenswochen auftritt, vermuten Ärztinnen und Ärzte mehr als nur eine Störung des Blutzuckers im Hintergrund.

Pädiatrische Teams beobachten diese seltenen Fälle heute besonders genau. Genetik und Zellbiologie erklären zunehmend, weshalb manche Neugeborene innerhalb weniger Tage nach der Geburt sowohl Diabetes als auch schwere neurologische Symptome entwickeln.

Seltener neonataler Diabetes als Hinweis auf tieferliegende Probleme

Neonataler Diabetes tritt in den ersten sechs Lebensmonaten auf, mitunter schon wenige Stunden nach der Geburt. Er ist selten, bleibt aber meist nicht unbemerkt. Eltern beobachten Trinkschwäche, Dehydrierung, Gewichtsverlust oder sogar ein Koma. Zunächst versuchen die behandelnden Teams häufig, den Blutzucker zu stabilisieren, bevor die Ursache vollständig geklärt ist.

Bei den meisten dieser Säuglinge liegt der Auslöser in der DNA. Mutationen in Genen, die die Insulinproduktion oder -ausschüttung steuern, verhindern die normale Funktion der Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse. Das bedeutet bereits eine lebenslange medizinische Herausforderung. Bei einer besorgniserregenden Gruppe von Babys ist der Diabetes jedoch nur ein Teil eines umfassenderen Syndroms, das auch das Gehirn betrifft.

Einige Neugeborene mit neonatalem Diabetes entwickeln Krampfanfälle, eine ausgeprägte Mikrozephalie – also einen deutlich kleineren Kopfumfang – und Entwicklungsverzögerungen. Diese Kombination trägt inzwischen einen Namen: MEDS-Syndrom, kurz für „Mikrozephalie, Epilepsie und neonataler Diabetes“. Die Erkrankung ist extrem selten, erhält jedoch grosse Aufmerksamkeit, weil sie zwei Organe verbindet, die in der Medizin üblicherweise getrennt betrachtet werden: Gehirn und Bauchspeicheldrüse.

„Das MEDS-Syndrom legt nahe, dass ein einzelner molekularer Defekt sowohl die Gehirnentwicklung als auch die Insulinproduktion bereits vor der Geburt aus der Bahn bringen kann.“

Jahrelang kannten Forschende lediglich zwei wesentliche genetische Auslöser des MEDS-Syndroms: Mutationen in den Genen IER3IP1 und YIPF5. Beide sind am intrazellulären Transport beteiligt, einem System winziger Transportwege, über die Proteine innerhalb von Zellen bewegt werden. Fallen diese Wege aus, können Beta-Zellen Insulin nur noch unzureichend verarbeiten und ausschütten, während sich entwickelnde Nervenzellen ihre Fähigkeit verlieren, richtig zu wachsen und Verbindungen aufzubauen.

TMEM167A rückt als bislang übersehenes Gen in den Fokus

Im Jahr 2025 ergänzte ein europäisches Forschungskonsortium diese Geschichte um einen dritten Akteur: TMEM167A. Durch die Sequenzierung der Genome von sechs nicht verwandten Kindern mit neonatalem Diabetes, Mikrozephalie und in den meisten Fällen Epilepsie stellte das Team fest, dass alle rezessive Mutationen in TMEM167A trugen. Vor dieser Untersuchung hatte das Gen kaum Beachtung gefunden.

Rezessiv bedeutet, dass beide Genkopien – jeweils eine von jedem Elternteil – verändert sein müssen, damit die Krankheit auftritt. Eltern tragen häufig eine unauffällige Genkopie und haben selbst keine Symptome. Ohne genetische Untersuchungen lässt sich dieses Muster schwer vorhersagen, insbesondere bei Familien ohne bekannte Fälle von neonatalem Diabetes.

Wo TMEM167A im Körper aktiv ist

Um zu verstehen, warum TMEM167A von Bedeutung ist, untersuchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, wo und wann das Gen während der Embryonalentwicklung aktiviert wird. Anhand menschlicher Gewebeproben und moderner Bildgebungsverfahren beobachteten sie eine starke TMEM167A-Aktivität in zwei Organen: im sich entwickelnden Gehirn und in der entstehenden Bauchspeicheldrüse.

Im Gehirn scheint TMEM167A besonders aktiv in Bereichen zu sein, in denen neue Nervenzellen entstehen, etwa im Pallium – einer Vorstufe der Grosshirnrinde – und in den Basalganglien. Organoide, also im Labor aus Stammzellen gezüchtete, hirnähnliche Miniaturstrukturen, halfen dabei, dieses Muster genauer zu erfassen. In neuronalen Stammzellen war TMEM167A stärker exprimiert als in vollständig ausdifferenzierten Nervenzellen.

„Das Gen scheint vor allem in Zellen aktiv zu sein, die sich noch aufbauen, und beeinflusst damit, wie Gehirn- und Bauchspeicheldrüsengewebe entstehen.“

Ein vergleichbares Muster zeigte sich in der embryonalen Bauchspeicheldrüse. TMEM167A wurde sowohl in frühen Vorläuferzellen als auch in künftigen endokrinen Zellen nachgewiesen, darunter Beta-Zellen, die später Insulin produzieren. Das Gen trat zusammen mit bekannten Insulinmarkern auf und erhielt damit eine zentrale Position in der Entwicklung des Organs.

Diese doppelte Präsenz stützte die Annahme, dass ein gestörter Signalweg sowohl den Diabetes als auch die neurologischen Symptome erklären könnte. Statt dass zwei getrennte Erkrankungen zufällig bei demselben Kind auftreten, scheint ein einziger Entwicklungsfehler beide Organe zu treffen.

TMEM167A und der Stau im zellulären Proteintransport

Welche Funktion erfüllt TMEM167A konkret? Die neue Studie weist auf eine entscheidende Rolle beim intrazellulären Transport hin, besonders beim Übergang zwischen endoplasmatischem Retikulum (ER) und Golgi-Apparat, den Zentren der Zelle für Proteinverarbeitung und -versand.

Das Forschungsteam erzeugte menschliche Stammzellen mit einer der bei betroffenen Kindern gefundenen TMEM167A-Mutationen. Anschliessend entwickelten sie diese Zellen zu beta-zellähnlichen Zellen der Bauchspeicheldrüse. Unter dem Mikroskop und in biochemischen Tests zeigte sich ein auffälliger Befund: Proteine wurden nicht mehr ordnungsgemäss vom ER zum Golgi-Apparat transportiert.

Dieser Transportweg ist für Proinsulin, die Vorstufe von Insulin, unverzichtbar. Während der Wanderung durch diese Zellbereiche faltet sich Proinsulin und reift heran. Ist die Route unterbrochen, sammelt sich Proinsulin an, fehlgefaltete Proteine häufen sich und innerhalb der Zelle baut sich Stress auf.

„Defektes TMEM167A hält Proinsulin in einem zellulären Engpass fest, verringert die Insulinabgabe und macht Beta-Zellen anfälliger für Stress und Zelltod.“

Die belasteten beta-zellähnlichen Zellen produzierten deutlich weniger Insulin und wiesen Anzeichen eines frühen Zelltods auf. Nach der Transplantation in Mäuse schütteten sie selbst nach einer Stimulation durch die Forschenden kein Insulin aus. Damit bestätigte sich, dass der Befund nicht lediglich ein Artefakt aus dem Labor war.

Ansatzpunkte für künftige Therapien

Obwohl der Gendefekt selbst bestehen bleibt, prüften die Forschenden, ob sich zumindest der Stress in den empfindlichen Zellen verringern lässt. Zwei Moleküle, Exendin-4 und Imeglimin, führten zu einer teilweisen Entlastung. Beide sind bereits aus der Diabetesforschung bekannt, allerdings für andere Anwendungen.

• Exendin-4 ahmt GLP-1 nach, ein Hormon, das die Insulinausschüttung erhöht und das Überleben von Beta-Zellen unterstützt.
• Imeglimin beeinflusst die Mitochondrienfunktion und den Energiestoffwechsel in Beta-Zellen.

In Zellen mit TMEM167A-Mutation verringerten diese Wirkstoffe Marker für Zellstress und verbesserten das Überleben der Zellen. Die Funktion wurde nicht vollständig wiederhergestellt. Dennoch deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Medikamente, die auf interne Transportwege abzielen, manchen Patientinnen und Patienten helfen könnten, länger mehr eigene Beta-Zellen zu erhalten.

Ein solcher zielgerichteter Ansatz unterscheidet sich deutlich von den üblichen Insulininjektionen, die die meisten Menschen mit einer Diabetesbehandlung verbinden. Neonatale Formen mit einer starken genetischen Komponente könnten eines Tages Therapien erhalten, die exakt auf ihren molekularen Defekt abgestimmt sind. Derzeit verändert die Arbeit vor allem die Sichtweise von Klinikerinnen und Klinikern auf diese Fälle.

Weshalb neurologische Symptome für die Diabetesversorgung wichtig sind

Das MEDS-Syndrom erinnert Kinderärztinnen und Kinderärzte daran, dass ein früh einsetzender Diabetes auf eine deutlich umfassendere Entwicklungsstörung hinweisen kann. Wenn bei einem Neugeborenen oder sehr jungen Säugling erhöhte Blutzuckerwerte festgestellt werden, achten Teams heute gezielt auf:

• Mikrozephalie oder ungewöhnliche Muster des Kopfwachstums
• Frühe Krampfanfälle oder auffällige Bewegungen
• Trinkschwierigkeiten, die nicht mit dem Glukosewert zusammenhängen
• Verzögerte Entwicklungsschritte in den ersten Lebensmonaten

Wird diese Symptomkonstellation früh erkannt, kann dies genetische Untersuchungen, eine Beratung der Eltern und eine engmaschigere neurologische Nachsorge auslösen. Familien erhalten klarere Erwartungen an den künftigen Unterstützungsbedarf, etwa bei Sprachtherapie, Physiotherapie und sonderpädagogischer Förderung.

Die neue genetische Erkenntnis beeinflusst auch Entscheidungen zur Familienplanung. Trägeruntersuchungen in betroffenen Familien helfen dabei, das Risiko für ein weiteres Kind mit demselben Syndrom einzuschätzen. In einigen Ländern können für Paare mit hohem Risiko Pränataldiagnostik oder Präimplantationsdiagnostik besprochen werden.

TMEM167A im Spektrum weiterer Gene für neonatalen Diabetes

Die Liste genetischer Ursachen des neonatalen Diabetes wächst stetig. TMEM167A ergänzt Gene wie KCNJ11, ABCC8, INS, IER3IP1 und YIPF5, die jeweils eigene Mechanismen und klinische Profile aufweisen. Manche betreffen vor allem Ionenkanäle in Beta-Zellen, andere stören die Insulinfaltung oder den Proteintransport.

Gen	Hauptsächlich betroffenes Organ	Typische Merkmale
KCNJ11 / ABCC8	Bauchspeicheldrüse	Neonataler Diabetes, manchmal mit oralen Sulfonylharnstoffen kontrollierbar
INS	Bauchspeicheldrüse	Fehlfaltung von Insulin, Verlust von Beta-Zellen
IER3IP1 / YIPF5	Gehirn und Bauchspeicheldrüse	Neonataler Diabetes mit Mikrozephalie und Epilepsie
TMEM167A	Gehirn und Bauchspeicheldrüse	MEDS-Syndrom: neonataler Diabetes, Mikrozephalie, häufig Epilepsie

Welches Gen beteiligt ist, verändert sowohl die Prognose als auch die Behandlungsoptionen. Einige Kinder mit KCNJ11- oder ABCC8-Mutationen können von Insulininjektionen auf Tabletten umgestellt werden, die ihre eigenen Beta-Zellen anregen. Kinder mit TMEM167A-Mutationen sind dagegen derzeit auf Insulin und eine umfassende neurologische Versorgung angewiesen, während sich die Forschung auf zelluläre Stresswege konzentriert.

Bedeutung für Eltern und die künftige Forschung

Für Familien kann die Wissenschaft angesichts alltäglicher Aufgaben wie dem Organisieren der Mahlzeiten, der Blutzuckerkontrolle und Krankenhausbesuchen weit entfernt wirken. Die genetische Erklärung kann jedoch Klarheit schaffen. Sie bestätigt, dass weder etwas während der Schwangerschaft noch in der frühen Elternschaft die Erkrankung verursacht hat. Zugleich liefert sie ein konkretes Ziel für künftige Studien und einen verständlicheren Weg für Angehörige, die ihr eigenes Risiko einschätzen möchten.

Für die Forschung eröffnet TMEM167A eine breitere Diskussion über Krankheiten, die mehrere Organe gleichzeitig betreffen. Viele Erkrankungen, die üblicherweise isoliert behandelt werden – psychiatrische Erkrankungen, metabolische Syndrome oder Epilepsie –, könnten gemeinsame frühe Entwicklungsursachen in gemeinsamen Zellwegen haben. Die Verbindung zwischen Gehirn und Bauchspeicheldrüse beim MEDS-Syndrom legt nahe, dass weitere organübergreifende Syndrome in kleinen, weltweit verstreuten Patientengruppen noch verborgen sein könnten.

Klinikerinnen und Kliniker stehen nun vor der Aufgabe, schnelle genetische Tests in die routinemässige Neugeborenenversorgung einzubinden. Die Sequenzierungstechnologie wird jedes Jahr günstiger, doch Gesundheitssysteme diskutieren weiterhin, wann sie eingesetzt werden soll, wer die Kosten trägt und wie Familien mit komplexen Befunden unterstützt werden können. Neonataler Diabetes wird wegen seines starken genetischen Signals und der hohen klinischen Bedeutung rasch zu einem Prüfstein für diese neue Ära der Präzisionspädiatrie.

Für Leserinnen und Leser mit häufigeren Diabetesformen mag diese Geschichte weit entfernt erscheinen. Sie verdeutlicht jedoch einen allgemeineren Punkt: Blutzuckerprobleme können auf grundlegende Störungen der Zellbiologie zurückgehen und nicht allein auf den Lebensstil. Das Verständnis dieser seltenen, schweren Erkrankungen liefert häufig Erkenntnisse über Mechanismen, die auch bei milderen Formen wichtig sind – von der Alterung der Beta-Zellen bis zu ihrem Umgang mit chronischem Stress. Was heute bei einer Handvoll Neugeborener geschieht, könnte morgen die nächste Behandlungsgeneration für Millionen Erwachsene beeinflussen.