NANOG und Base Editing in menschlichen Embryonen

Die allerersten Augenblicke des Lebens sind ebenso empfindlich wie ereignisreich: Aus einer Zelle werden zwei, dann vier, während eine Vielzahl genetischer Signale beginnt, ihr Wachstum zu steuern.

In diesem Ablauf ist ein Gen namens NANOG für die frühe Embryonalentwicklung unverzichtbar. Dass dies bei Mäusen gilt, war bereits bekannt – nun lässt sich dasselbe eindeutig auch für Menschen sagen.

Frühere Versuche an Mäusen hatten gezeigt, dass NANOG entscheidend für die Entwicklung der allerersten Zellen ist, aus denen später der Embryo entsteht. Das Gen ist zudem an der Bildung des Dottersacks beteiligt, der diese frühen Zellen unterstützt, während sie nach und nach ein vollständig neues Lebewesen aufbauen.

Das von NANOG kodierte Protein – es heißt NANOG, ohne Kursivschrift – ist ein Transkriptionsfaktor.

Bei Mäusen, Menschen und anderen Säugetieren besteht seine Aufgabe darin, zu regulieren, welche DNA-Abschnitte in Proteine übersetzt werden. Es wirkt damit gewissermaßen wie ein Versorgungsmanager innerhalb der Zelle.

Abhängig von den jeweiligen Umständen kann es bestimmte Gene an- oder abschalten und so gewährleisten, dass die passenden Proteinmengen zum richtigen Zeitpunkt hergestellt werden.

NANOG und die frühe menschliche Embryonalentwicklung

Obwohl Mäuse und Menschen zahlreiche anatomische Merkmale gemeinsam haben, unterscheiden sie sich natürlich in vielerlei Hinsicht. Studien an Mäusen können daher zwar Hinweise darauf geben, was möglicherweise im menschlichen Körper geschieht, doch ob die Vorgänge tatsächlich gleich ablaufen, lässt sich erst durch direkte Untersuchungen klären.

Diese Lücke ist häufig schwer zu schließen. Der Grund, warum Mauszellen eingesetzt werden, liegt darin, dass für Forschung an menschlichen Körpern, Embryonen und Zellen deutlich strengere ethische Einschränkungen gelten als für Forschung an Mäusen.

Ein internationales Forschungsteam unter Leitung der Entwicklungsbiologin Kathy Niakan von der University of Cambridge hat nun in einer sorgfältig konzipierten Studie mit echten menschlichen Embryonen bestätigt, dass NANOG tatsächlich eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung menschlicher Embryonen spielt – allerdings nicht auf dieselbe Weise wie bei Mäusen.

Eine der besten Methoden, um die Funktion eines bestimmten Gens und seine Auswirkungen zu untersuchen, besteht darin, es auszuschalten.

So gehen Forschende in Tiermodellen wie Mäusen üblicherweise vor, wenn sie Genmechanismen erforschen: Sie schalten ein bestimmtes Gen mittels Genomeditierung aus, etwa mit CRISPR/Cas9. Diese Technik verwendet Enzyme, um DNA-Abschnitte zu „schneiden“ und „einzufügen“.

Base Editing statt CRISPR/Cas9

Solche Knockout-Verfahren können jedoch mitunter unbeabsichtigte DNA-Veränderungen an anderen Stellen sowie Umstrukturierungen des Genoms hervorrufen. Niakan und ihr Team wählten deshalb einen anderen Ansatz: Base Editing.

Die Forschung zum Einsatz von Base Editing in menschlichen Embryonen befindet sich noch in einem frühen Stadium. Die meisten bisherigen Studien nutzten tripronukleäre Embryonen, die bei der In-vitro-Fertilisation nicht als entwicklungsfähig gelten und deshalb häufig ohnehin verworfen werden.

Diese Embryonen weisen abnorme Entwicklungs- und Chromosomenmerkmale auf. Genau deshalb kommen sie nicht für eine IVF infrage und stehen der Forschung leichter zur Verfügung. Aus demselben Grund können sie jedoch nur wenig über die normale Entwicklung menschlicher Embryonen aussagen.

Die im Mittelpunkt dieser Untersuchung stehenden Embryonen waren entweder „überschüssige“ Embryonen, die von Personen aus Programmen zur assistierten Fortpflanzung und zum Eizell-Sharing gespendet wurden, oder sie entstanden aus den Keimzellen von Spenderinnen und Spendern. Anders gesagt: Es handelte sich nicht um tripronukleäre, sondern um „normale“ Embryonen.

Zum ersten Mal haben Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler Base Editing in entwicklungsmäßig normalen Embryonen untersucht. Wie die Forschenden betonen, durften diese Embryonen nicht länger als 14 Tage heranwachsen.

Indem sie nur einen einzelnen Basenbuchstaben im genetischen Code veränderten – im Unterschied zu den Doppelstrangveränderungen bei CRISPR –, konnten Niakan und ihre Kolleginnen und Kollegen die normale Funktion von NANOG in menschlichen Embryonen und menschlichen embryonalen Stammzellen stören, ohne andere unerwünschte Veränderungen zu verursachen.

Folgen eines ausgeschalteten NANOG-Gens

War NANOG deaktiviert, konnten sich pluripotente Epiblastzellen nicht in Stammzellen umwandeln. Stattdessen wurden sie dazu umgeleitet, Dottersack- oder Plazentazellen zu bilden.

Mit anderen Worten: Die Embryonen wurden „verwirrt“ und setzten all ihre Ressourcen für ihr Unterstützungssystem ein, statt die Bausteine eines tatsächlichen Fötus zu bilden. Anders als bei Mäusen beobachtet, scheint NANOG beim Menschen jedoch nicht für die Entwicklung des Dottersacks essenziell zu sein.

Die Ergebnisse der Studie könnten künftig für die Forschung und möglicherweise auch für Fortpflanzungstechnologien relevant werden. Der Stammzellwissenschaftler Dusko Ilic vom King's College London, der nicht an der Untersuchung beteiligt war, mahnt jedoch: „Der unmittelbare Wert der Studie ist mechanistisch, nicht klinisch.“

„Die Arbeit zeigt außerdem das Potenzial von Base Editing als Forschungsinstrument, aber sie belegt nicht, dass die Bearbeitung von Embryonen für den klinischen Einsatz sicher ist“, sagt er. „Ebenso bleibt jede Relevanz für Unfruchtbarkeit, Einnistungsversagen oder Schwangerschaftsverlust vorerst spekulativ.“

Der Entwicklungsbiologe Robin Lovell-Badge vom Francis Crick Institute, der dem Forschungsteam Rückmeldung gegeben hatte, betont hingegen: „Je besser wir die frühen Schritte der Entwicklung menschlicher Embryonen verstehen, desto größer ist unsere Chance, Belastung, Enttäuschung und manchmal beeinträchtigende Erkrankungen zu verringern.“

Die Studie wurde in Nature veröffentlicht.