Neue molekulare Belege zeigen: Ketamin wirkt auch an Opioidrezeptoren

Ketamin ist ein seltsames Chamäleon unter den Arzneimitteln.

Es kann erstaunlich unterschiedliche Wirkungen entfalten: Es dient als Narkosemittel, Schmerzmittel, Dissoziativum und Halluzinogen sowie als ungewöhnlich schnell wirksames Antidepressivum.

Diese ungewöhnliche Kombination von Eigenschaften wurde traditionell seiner Wechselwirkung mit dem N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDA-Rezeptor) zugeschrieben – einem der wichtigsten Hirnrezeptoren für den erregenden Neurotransmitter Glutamat.

Forschende vermuteten allerdings schon lange, dass dies nicht die ganze Erklärung sein kann.

Nun hat ein Team unter Leitung des Pharmakologen Tao Che von der Washington University School of Medicine „eindeutige strukturelle Belege“ dafür gefunden, dass zumindest ein Teil der Ketaminwirkungen auch auf einer direkten Interaktion mit Opioidrezeptoren im Gehirn beruhen könnte.

Die in Nature Structural & Molecular Biology veröffentlichte Entdeckung trägt dazu bei, zu erklären, was Ketamin bewirkt und auf welche Weise es diese Wirkungen entfaltet.

Noch wichtiger ist womöglich, dass sie zentrale Wissenslücken schließt und dadurch den klinischen Einsatz von Ketamin verbessern könnte.

„Letztlich lässt sich das einzigartige therapeutische Profil von Ketamin nicht auf eine einzelne molekulare Wechselwirkung reduzieren“, schreiben die Neurowissenschaftler Jordi Bonaventura von der Universität Barcelona in Spanien und Michael Michaelides vom US-amerikanischen National Institute on Drug Abuse in einem begleitenden Kommentar.

„Vielmehr ergibt die Zusammenführung struktureller Belege, die die direkte Bindung von Ketamin an Opioidrezeptoren bestätigen, mit seiner klassischen Rolle als NMDAR-Antagonist überzeugende Hinweise auf einen bifunktionalen Wirkmechanismus.“

Die Geschichte von Ketamin und PCP

Die Geschichte von Ketamin beginnt in den 1950er-Jahren mit dem synthetischen Dissoziativum Phencyclidin, kurz PCP. PCP wurde als Narkosemittel entwickelt, verursachte jedoch erhebliche unerwünschte Wirkungen, darunter Delirien und Halluzinationen, psychotisches Verhalten sowie Krampfanfälle.

Auf der Suche nach einer sichereren Variante veränderten Forschende PCP in den 1960er-Jahren chemisch und gewannen daraus Ketamin. Seither hat sich der Stoff sowohl als Narkosemittel als auch als Antidepressivum als sehr nützlich erwiesen. Wie seine Ausgangssubstanz galt Ketamin überwiegend als Antagonist des NMDA-Rezeptors.

Doch schon vor Jahrzehnten gab es Anzeichen dafür, dass Ketamin über eine bloße Wirkung am NMDA-Rezeptor hinausgeht.

Eine Arbeit aus dem Jahr 1978 zeigte, dass PCP und verwandte Wirkstoffe an Opioidrezeptoren binden können. Eine Studie von 1984 ergab zudem, dass Naloxon – ein Blocker von Opioidrezeptoren – die Wirksamkeit von Ketamin als Allgemeinanästhetikum beeinträchtigte.

Andere Experimente lieferten jedoch widersprüchliche Ergebnisse. Obwohl technische Fortschritte die molekulare Bildgebung ermöglichten, blieb der entscheidende Nachweis aus: Belege dafür, dass Ketamin die primäre Bindungstasche menschlicher Opioidrezeptoren tatsächlich physisch besetzt.

Genau danach suchten Che und sein Team – und ihre Resultate lassen kaum Zweifel daran, dass Ketamin direkt mit Opioidrezeptoren interagiert.

Ketamin bindet direkt an Opioidrezeptoren

Zunächst prüfte das Forschungsteam Ketamin an den drei wichtigsten Opioidrezeptorklassen Mu, Kappa und Delta. Dafür verwendeten sie menschliche Opioidrezeptoren, die in kultivierten Laborzellen exprimiert wurden. Der Wirkstoff konnte an alle drei Rezeptortypen binden und sie aktivieren, wobei die Effekte an den Mu- und Kappa-Rezeptoren ausgeprägter waren.

Vergleich des leeren Kappa-Opioidrezeptors mit derselben Bindungstasche, die von PCP und Ketamin besetzt ist. (Jiang et al., Nature Structural & Molecular Biology, 2026)

Zudem stellten die Forschenden fest, dass Ketamin als sogenannter partieller Agonist wirkt. Es heftet sich also nicht nur an einen Opioidrezeptor, sondern aktiviert ihn auch – allerdings schwächer als die vollständigen Opioid-Agonisten, die zum Vergleich eingesetzt wurden.

Anschließend nutzte das Team Kryo-Elektronenmikroskopie, um direkt sichtbar zu machen, an welcher Stelle Ketamin bindet.

Und tatsächlich befand es sich fest in der primären Bindungstasche sowohl der Mu- als auch der Kappa-Opioidrezeptoren – also in derselben allgemeinen Tasche, auf die auch herkömmliche Opioide zielen.

Damit lag der entscheidende Beweis vor: Ketamin beeinflusst das Opioidsystem nicht nur indirekt, sondern bindet physisch an Opioidrezeptoren.

Eine physische Rezeptorbindung bedeutet allerdings nicht zwangsläufig, dass eine Substanz bei einem lebenden Tier einen messbaren oder relevanten Effekt auslöst. Deshalb griffen die Forschenden auf das bewährte Mausmodell zurück.

In Tierversuchen wurden die schmerzlindernden Effekte von Ketamin (hellviolett) durch Aticaprant (dunkelviolett) und Naloxon (dunkelblau) blockiert. (Jiang et al., Nature Structural & Molecular Biology, 2026)

Die Mäuse erhielten eine subanästhetische Ketamindosis. Danach wurde gemessen, wie schnell sie ihren Schwanz aus warmem Wasser zogen. Wie erwartet verzögerte Ketamin diesen Rückzugsreflex.

Bekamen die Tiere zuvor Medikamente, welche die Opioidrezeptoren blockierten, verschwand dieser Effekt jedoch.

Wurde Ketamin mit Naloxon, das Opioidrezeptoren breit blockiert, oder mit Aticaprant, das gezielt Kappa-Opioidrezeptoren hemmt, kombiniert, reagierten die Mäuse auf das warme Wasser so, als hätten sie kein Ketamin erhalten.

Was die Ergebnisse für die Ketaminwirkung bedeuten

Das bedeutet nicht, dass alles bisherige Wissen über Ketamin falsch war. Der Wirkstoff bindet weiterhin stärker an NMDA-Rezeptoren, und diese Interaktion bleibt für viele seiner Wirkungen bedeutsam.

Die Studie legt jedoch nahe, dass die besonderen Eigenschaften von Ketamin daraus entstehen könnten, dass es gleichzeitig auf beide Systeme einwirkt.

Die bislang stärksten Belege betreffen die schmerzlindernden Wirkungen. Die Mausversuche deuten darauf hin, dass Opioidrezeptoren zur Analgesie durch Ketamin beitragen. Wie die verschiedenen Rezeptorsysteme dabei genau zusammenspielen, ist allerdings weiter unklar. Dies könnte ein Ansatzpunkt für künftige Forschung sein.

Weniger eindeutig ist, ob diese Opioidaktivität auch zur Erklärung der antidepressiven Ketaminwirkungen beiträgt. Frühere Studien fanden Hinweise darauf, dass Opioidrezeptoren beteiligt sind. Die neue Untersuchung prüfte jedoch nicht, ob die direkte Interaktion von Ketamin mit diesen Rezeptoren für seine antidepressiven Eigenschaften verantwortlich ist.

Die Entdeckung könnte zudem Folgen für eine der weniger erwünschten Eigenschaften von Ketamin haben: sein Potenzial für Missbrauch und Abhängigkeit.

Gerade der Mu-Opioidrezeptor ist in diesem Zusammenhang interessant. Frühere Tierforschung hat diesen Rezeptor mit den verstärkenden Effekten von Ketamin in Verbindung gebracht – also mit den Eigenschaften, die zu wiederholtem Konsum anregen. Dass Ketamin direkt an diesen Rezeptor binden und ihn aktivieren kann, liefert eine mögliche molekulare Verbindung.

Weiterführend: Wiederholter Ketaminkonsum verändert das Dopaminsystem im Gehirn von Mäusen grundlegend

Das heißt allerdings nicht, dass eine Ketaminabhängigkeit lediglich eine andere Form der Opioidabhängigkeit ist. Inzwischen ist bekannt, dass Ketamin auf mehrere Systeme im Gehirn wirkt. Welchen Anteil jedes davon an therapeutischen Effekten, Verstärkung und Missbrauchspotenzial hat, muss noch geklärt werden.

Die gute Nachricht: Wenn diese Wirkungen genauer aufgeschlüsselt werden, könnte dies Forschenden helfen, eine noch bessere Form von Ketamin zu entwickeln.

„Eine wichtige Frage ist, ob sich die therapeutischen Vorteile von Ketamin durch eine angemessen ausbalancierte Aktivierung von NMDAR und Opioidrezeptoren pharmakologisch von seinem Missbrauchspotenzial trennen lassen“, schreiben die Forschenden in ihrer Arbeit.

„Die hier gewonnenen strukturellen Erkenntnisse könnten die Optimierung von Ketamin mit geringeren Nebenwirkungen anleiten.“

Die Ergebnisse wurden in Nature Structural & Molecular Biology veröffentlicht.

Dieser Artikel wurde von Clare Watson auf Fakten geprüft und von Clare Watson redigiert. Wir sind stolz auf unseren Prozess, aber auch wir sind nur Menschen. Falls Sie einen Fehler entdecken, teilen Sie ihn uns bitte mit.