Aplp1 und Lag3: Krebsmedikament könnte Parkinson-Ausbreitung blockieren

Forschende haben herausgefunden, wie ein Oberflächenprotein auf Gehirnzellen namens Aplp1 daran beteiligt sein kann, das für die Parkinson-Krankheit verantwortliche Material von Zelle zu Zelle im Gehirn zu verbreiten.

Vielversprechend ist, dass ein von der FDA zugelassenes Krebsmedikament, das auf ein weiteres Protein – Lag3 – abzielt und mit Aplp1 interagiert, diesen Vorgang bei Mäusen blockierte. Das deutet darauf hin, dass es möglicherweise bereits eine Behandlung gegen Parkinson gibt.

In einer im vergangenen Jahr veröffentlichten Arbeit erläuterte ein internationales Forschungsteam, wie die beiden Proteine gemeinsam dazu beitragen, dass toxische Verklumpungen des Proteins Alpha-Synuclein in Gehirnzellen gelangen.

Aplp1 und Lag3 bei der Ausbreitung von Parkinson

„Jetzt, da wir wissen, wie Aplp1 und Lag3 miteinander interagieren, haben wir einen neuen Ansatz, um zu verstehen, wie Alpha-Synuclein zum Fortschreiten der Parkinson-Krankheit beiträgt“, erklärte der Neurowissenschaftler Xiaobo Mao von der Johns Hopkins University im Juni 2024.

„Unsere Ergebnisse legen zudem nahe, dass das gezielte Eingreifen in diese Wechselwirkung mit Medikamenten das Fortschreiten von Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen deutlich verlangsamen könnte.“

Weltweit leben mehr als 8,5 Millionen Menschen mit Parkinson, der nach Alzheimer zweithäufigsten neurodegenerativen Erkrankung.

Die Krankheit schreitet fort und ist derzeit nicht heilbar. Diagnostiziert wird sie meist erst, wenn Beschwerden auftreten. Dazu zählen Zittern, Muskelsteifheit, Gleichgewichtsprobleme, Schwierigkeiten beim Sprechen, gestörte Schlafmuster und psychische Probleme. In fortgeschrittenen Stadien kann es Betroffenen letztlich schwerfallen, zu gehen oder zu sprechen.

Die meisten Parkinson-Symptome gehen auf den Verlust oder die Funktionsstörung dopaminproduzierender Nervenzellen in der Substantia nigra zurück, einer für die Feinmotorik wichtigen Hirnregion. Als Ursache gelten vermutlich Lewy-Körperchen: abnorme Proteinansammlungen, die überwiegend aus fehlgefaltetem Alpha-Synuclein bestehen und von Nervenzelle zu Nervenzelle wandern.

Normalerweise unterstützt Alpha-Synuclein die Kommunikation zwischen Nervenzellen. Faltet sich das Protein jedoch falsch und wird unlöslich, kann es schwere Schäden verursachen. Ob dies eine Ursache von Parkinson oder ein Symptom der Erkrankung ist, lässt sich allerdings nur schwer bestimmen.

Genetisch veränderte Mäuse und Alpha-Synuclein

Frühere Mäusestudien hatten gezeigt, dass Lag3 an Alpha-Synuclein-Proteine bindet und die Parkinson-Pathologie in Nervenzellen verbreitet. Zwar bremst das Ausschalten von Lag3 diesen Prozess erheblich, es verhindert ihn jedoch nicht vollständig. Das wies darauf hin, dass noch ein weiteres Protein an der Aufnahme von fehlgefaltetem Alpha-Synuclein durch Nervenzellen beteiligt ist.

„Unsere früheren Arbeiten zeigten, dass Lag3 nicht das einzige Zelloberflächenprotein war, das Nervenzellen bei der Aufnahme von Alpha-Synuclein unterstützte. Daher richteten wir unsere jüngsten Experimente auf Aplp1“, sagte die Neurowissenschaftlerin Valina Dawson von Johns Hopkins.

Das Team untersuchte genetisch veränderte Mäuse, denen entweder Aplp1 oder Lag3 oder beide Proteine fehlten. Dabei zeigte sich, dass Aplp1 und Lag3 Gehirnzellen jeweils unabhängig voneinander dabei helfen können, schädliches Alpha-Synuclein aufzunehmen. Zusammen verstärkten sie diese Aufnahme jedoch deutlich.

Fehlten Mäusen sowohl Aplp1 als auch Lag3, gelangten 90 Prozent weniger des schädlichen Alpha-Synucleins in gesunde Gehirnzellen. Im Vergleich zum Ausschalten nur eines Proteins wurden die schädlichen Proteinverklumpungen also in größerem Umfang abgeblockt.

Krebsmedikament blockiert die Interaktion von Lag3 und Aplp1

Die Forschenden verabreichten normalen Mäusen das Melanommedikament Nivolumab/Relatlimab, das einen Lag3-Antikörper enthält. Auch dieses Mittel verhinderte die Interaktion zwischen Aplp1 und Lag3 und blockierte erneut fast vollständig die Bildung krankheitsverursachender Alpha-Synuclein-Verklumpungen in Nervenzellen.

„Der Anti-Lag3-Antikörper verhinderte in den Mausmodellen erfolgreich die weitere Ausbreitung von Alpha-Synuclein-Seeds und zeigte eine bessere Wirksamkeit als der Entzug von Lag3, da Aplp1 eng mit Lag3 verbunden ist“, sagte Ted Dawson, Neurowissenschaftler an der Johns Hopkins University.

Als Nächstes soll der Lag3-Antikörper an Mausmodellen für Parkinson und Alzheimer geprüft werden – einer Erkrankung, bei der die Forschung Lag3 ebenfalls als möglichen Angriffspunkt identifiziert hat.

Die Studie wurde in Nature Communications veröffentlicht.

Eine frühere Fassung dieses Artikels erschien im Juni 2024.